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络塞维通过p38MAPK/p65NF-κB信号通路抑制脂多糖诱导的皮层星形胶质细胞损伤 认领 引用 被引量：1
1
作者 刘航 代玉婷 +3 位作者 白洁琳 樊雨晨 陈倩 石镜明 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2026年第4期694-704,共11页
目的探讨络塞维对p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)/p65 NF-κB信号通路抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的皮层原代星形胶质细胞损伤的影响及机制。方法实验分为对照组(Control)、络塞维干预组(R... 目的探讨络塞维对p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)/p65 NF-κB信号通路抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的皮层原代星形胶质细胞损伤的影响及机制。方法实验分为对照组(Control)、络塞维干预组(Rosvain)、LPS干预组(LPS)、络塞维+LPS组(Rosvain+LPS)和Rosvain+LPS+p38 MAPK抑制剂组(Rosvain+LPS+SB203580)。络塞维干预24 h后,RT-qPCR实验检测不同mRNA表达水平,细胞免疫荧光检测p65 NF-κB核转移和p38 MAPK荧光强度,蛋白印迹实验检测对p38MAPK/p65 NF-κB信号通路蛋白表达水平。结果100μg·L-1LPS刺激原代星形胶质细胞12 h使得TNF-α、IL-6和ROS释放水平达到顶峰,但是其细胞形态与正常细胞相比无明显变化。与Control组比较,1μmol·L-1和10μmol·L-1络塞维作用对原代星形胶质细胞24 h细胞活性无影响,其抑制LPS干预组TNF-α、IL-6、ROS和线粒体能量代谢释放水平。与LPS干预组相比,Rosvain+LPS组IL-10 mRNA表达水平明显升高,TNF-α、IL-6、S100b、cyba、cybb、ncf1、NF-κB mRNA表达水平均明显降低,能抑制细胞内p65 NF-κB核转移程度,细胞内p38 MAPK荧光强度变弱,p65 NF-κB和p38 MAPK蛋白的表达水平均降低。与Rosvain+LPS组相比,Rosvain+LPS+SB202190组,p65 NF-κB和p38 MAPK蛋白的表达水平降低。结论络塞维对LPS建立的皮层原代星形胶质细胞炎症和氧化应激模型具有抑制作用,其机制可能与抑制星形胶质细胞p38 MAPK/p65 NF-κB信号通路有关,从而抑制神经炎症和氧化应激损伤有关。 展开更多
关键词 络塞维 脂多糖 神经炎症 皮层星形胶质细胞 MAPK/NF-κB信号通路 氧化应激
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达格列净通过调控TGF-β1/Smad信号通路减轻CCl4诱导的小鼠肝纤维化 认领 引用 被引量：1
2
作者 赵成瑞 吕岳 +3 位作者 王文递 门杰 贺天泉 段辉婧 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2026年第3期534-542,共9页
目的:研究达格列净(dapagliflozin,DAPA)通过调控转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)/Smad信号通路对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)诱导的小鼠肝纤维化的改善作用。方法:将24只C57BL/6J小鼠分为对照组... 目的:研究达格列净(dapagliflozin,DAPA)通过调控转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)/Smad信号通路对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)诱导的小鼠肝纤维化的改善作用。方法:将24只C57BL/6J小鼠分为对照组、CCl4组及DAPA+CCl4组,构建CCl4诱导的肝纤维化模型,DAPA+CCl4组给予DAPA(1 mg·kg-1·d-1)灌胃治疗4周。通过检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、总胆汁酸(total bile acids,TBA)和总胆红素(total bilirubin,TBil)水平评估肝功能;HE、Masson和天狼星红染色观察肝脏病理改变;Western blot检测肝组织及LX-2细胞中α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、Ⅰ型胶原α1链(collagen type Ⅰ alpha 1 chain,COL1A1)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、Smad2、磷酸化Smad2(p-Smad2)及TGF-β1的蛋白表达;CCK8法评估DAPA对LX-2细胞活力的影响。结果:DAPA治疗显著降低CCl4组小鼠肝脏/体重比(P<0.01),改善肝功能指标(ALT、AST和ALP)及胆汁酸代谢(TBA、TBil,P<0.01)。组织学分析显示,DAPA减少肝纤维化面积及胶原沉积,并下调COL1A1和α-SMA蛋白表达(P<0.05)。此外,DAPA抑制肝脏炎症因子IL-6和TNF-α水平(P<0.01),并降低肝组织及LX-2细胞中及TGF-β1和p-Smad2/Smad2比值表达(P<0.01)。体外实验证实,5和10μmol/L DAPA抑制TGF-β1诱导的LX-2细胞活化(α-SMA和COL1A1降低,P<0.01)。结论:DAPA通过抑制TGF-β1/Smad信号通路,减少肝星状细胞活化及细胞外基质沉积,减轻炎症反应,从而有效缓解肝纤维化进程,为临床治疗提供了新策略。 展开更多
关键词 达格列净 肝纤维化 四氯化碳 肝星状细胞 TGF-β1/Smad信号通路
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FC8衍生肽对临床多重耐药菌的抗菌效应及作用机制 认领 引用
3
作者 王洁 马慧慧 +8 位作者 胡月 房丹丹 李淑艳 刘溪 刘振艳 李文勇 朱丽君 刘韩 衣同辉 《西安交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2026年第3期547-554,共8页
目的通过赖氨酸替换策略设计抗菌肽FC8的衍生肽,并探讨其对临床耐药菌的作用机制。方法采用位点突变法将抗菌肽FC8中第7、10、21位的谷氨酰胺残基分别替换为赖氨酸,构建系列FC8衍生肽。通过圆二色光谱(circular dichroism,CD)检测肽的... 目的通过赖氨酸替换策略设计抗菌肽FC8的衍生肽,并探讨其对临床耐药菌的作用机制。方法采用位点突变法将抗菌肽FC8中第7、10、21位的谷氨酰胺残基分别替换为赖氨酸,构建系列FC8衍生肽。通过圆二色光谱(circular dichroism,CD)检测肽的二级结构;采用微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC);利用CCK-8法评估其对BESA-2B细胞的细胞毒性。通过N-苯基-1-萘胺(N-phenyl-1-naphthylamine,NPN)荧光探针实验与脂质体模型实验分析肽与细胞膜的作用机制,并以凝胶阻滞分析评估肽与细菌基因组DNA的结合能力。结果CD光谱结果显示,FC8及其衍生肽在磷酸盐缓冲液(phosphate buffered saline,PBS)中为无规卷曲结构,而在50%三氟乙醇环境中呈现α-螺旋结构。抗耐药鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)方面,FC8、Q10K、Q7K/Q10K与Q7K/Q10K/Q21K肽的几何平均MIC值(geometric mean MIC,GM)分别为6.5、4.9、4.5、3.7μmol/L;抗耐药金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的GM值分别为4.0、2.6、2.5、2.0μmol/L。各衍生肽对BESA-2B细胞的半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)分别为120.9、118.2、103.9、80.5μmol/L。治疗指数(therapeutic index,TI)计算结果显示,Q10K衍生肽的TI最高。NPN荧光探针实验与脂质体模型实验结果提示,FC8及其衍生肽可有效破坏耐药菌细胞膜;凝胶阻滞分析显示,FC8及其衍生肽与细菌基因组DNA结合能力显著。结论适度增加FC8肽的正电荷有助于增强其膜靶向性以及与DNA结合能力,从而显著提高其抗菌活性和TI。FC8衍生肽通过破坏细胞膜和结合细菌DNA的双重靶点机制,实现对临床耐药菌的有效杀菌作用。 展开更多
关键词 抗菌肽 FC8 鲍曼不动杆菌 金黄色葡萄球菌 α-螺旋 荧光光谱 凝胶阻滞分析 多重耐药菌
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Predicting cerebral acetylcholine dynamics with huperzine A pharmacokinetics in blood via mPBPK-PD modeling 认领 引用
4
作者 Jiaying Wang Yangfan Zhang +7 位作者 Haoqian Wu Siqi Yu Xiaoying Cai Youying Zhang Jian Chen Zixing Chen Xiao Zheng Haiping Hao 《Chinese Journal of Natural Medicines》 SCIE CAS CSCD 2026年第3期349-364,共16页
Huperzine A(HupA) is a highly selective, reversible acetylcholinesterase(AChE) inhibitor that exhibits neuroprotective effects and is clinically used to manage benign memory decline.However, the specific relationship ... Huperzine A(HupA) is a highly selective, reversible acetylcholinesterase(AChE) inhibitor that exhibits neuroprotective effects and is clinically used to manage benign memory decline.However, the specific relationship between the pharmacokinetic(PK) profile of HupA and cerebral acetylcholine(ACh) dynamics remains poorly characterized. Here, we characterize the PK-pharmacodynamic(PD) properties of HupA in rats under both physiological and pathological conditions. Following a single intramuscular injection, HupA exhibits a short halflife but rapid brain penetration, while multiple dosing significantly enhances its brain exposure. In a middle cerebral artery occlusion(MCAO) rat model, HupA demonstrates increased brain distribution. Furthermore, HupA elevates ACh concentrations across multiple brain regions, concurrently modulating several monoamine neurotransmitters. Using a minimal physiologically based pharmacokinetic-pharmacodynamic(mPBPK-PD) modeling approach,cerebral ACh dynamics were accurately predicted based on the pharmacokinetics of HupA in systemic circulation. The developed mPBPK-PD model exhibits robust predictive performance and holds potential for guiding the optimization of clinical dosing regimens and improving the therapeutic efficacy of HupA. 展开更多
关键词 Huperzine A Acetylcholinesterase Neuroprotection Acetylcholine Ischemic stroke mPBPK-PD MCAO model
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QuEChERS-超高效液相色谱-质谱联用法检测小鼠血中5种尼秦类新精神活性物质 认领 引用
5
作者 李想 夏鑫鑫 +2 位作者 张睿文 宋辉 朱昱 《药物分析杂志》 CAS CSCD 北大核心 2026年第2期251-260,共10页
目的:建立了基于QuEChERS前处理技术同时测定小鼠血中5种尼秦类物质的超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)。方法:样本采用甲醇:乙腈(1∶3,体积比)提取,MgSO4脱水,以XSelect HSS T3色谱柱(2.1 mm×100 mm)进行色谱分离,正离... 目的:建立了基于QuEChERS前处理技术同时测定小鼠血中5种尼秦类物质的超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)。方法:样本采用甲醇:乙腈(1∶3,体积比)提取,MgSO4脱水,以XSelect HSS T3色谱柱(2.1 mm×100 mm)进行色谱分离,正离子多反应监测(MRM)模式检测,以甲醇-0.1%甲酸水为流动相进行梯度洗脱。结果:血中5种尼秦类物质在0.1~100 ng·mL-1范围内线性关系良好,相关系数均>0.9990。方法检出限为0.4~2.0 pg·mL-1,定量下限为1.3~6.3 pg·mL-1,加标回收率(n=6)为89.4%~110%,相对标准偏差(RSD)为3.9%~6.3%。结论:该方法具有灵敏、准确、操作性强的优点,可用于血液中5种尼秦类物质的检验,为涉毒案件提供科学依据。 展开更多
关键词 超高效液相色谱-质谱联用 美托尼秦 N-去乙基依托尼秦 N-去乙基异丙托尼秦 依托吡尼秦 丙托吡尼秦 小鼠血 QuEChERS
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新型KCNQ通道开放剂QO-83的药动学、组织分布和排泄研究 认领 引用
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作者 杨金霞 王嘉欣 +4 位作者 郭怡萱 李思媛 刘双雨 孙景存 祁金龙 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2026年第3期540-546,共7页
目的建立基于超高效液相色谱-串联质谱(UPLCMS/MS)的大鼠生物基质中化合物QO-83定量分析方法,探究其体内药动学、组织分布及排泄特征。方法依据CFDA指导原则,优化色谱与质谱条件,验证方法学参数。通过大鼠静脉注射与灌胃给药,测定血药浓... 目的建立基于超高效液相色谱-串联质谱(UPLCMS/MS)的大鼠生物基质中化合物QO-83定量分析方法,探究其体内药动学、组织分布及排泄特征。方法依据CFDA指导原则,优化色谱与质谱条件,验证方法学参数。通过大鼠静脉注射与灌胃给药,测定血药浓度-时间曲线、组织药物浓度及排泄物中原型药物含量。结果方法学验证显示血浆、组织匀浆和排泄物基质的线性、精密度、准确度、提取回收率、基质效应和稳定性均符合要求。QO-83经尾静脉注射和高低浓度灌胃给药后的Cmax分别是1196.3、147.67和49.22μg·L-1,AUC(0-t)分别为1099.9、680.12和217.02μg·h-1·L-1,t1/2为2.48 h,绝对生物利用度为5.06%。组织分布显示,灌胃给药15 min后在各组织检测到的药物浓度范围为54.93~747.33 ng·g-1,8 h后相应组织药物浓度范围在2.64~534.75 ng·g-1(胃组织除外),不同时刻血脑药物浓度比均大于100%。排泄研究中,粪便的累积排泄率为56.56%,胆汁为0.067%,尿液中未检出原型药物。结论所建方法灵敏、可靠、快捷,QO-83口服吸收差但中枢分布明显,需进一步优化制剂或代谢研究以提升成药性。 展开更多
关键词 KCNQ通道开放剂 化合物QO-83 癫痫 药代动力学 UPLC‑MS/MS 组织分布 药物排泄
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Alox5、Alox15参与阿霉素诱导的心肌细胞铁死亡 认领 引用
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作者 沈明妹 张尚博 +4 位作者 武凯鑫 赵慧 张志宏 章文 刘永超 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2026年第1期39-48,共10页
目的基于转录组学探究阿霉素(doxorubicin,DOX)所致心肌细胞铁死亡中脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)的作用机制。方法对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞的RNA样本进行了二代测序(RNAseq),同时选取未处理H9c2细胞作为对照组。采用edgeR软件包对转... 目的基于转录组学探究阿霉素(doxorubicin,DOX)所致心肌细胞铁死亡中脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)的作用机制。方法对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞的RNA样本进行了二代测序(RNAseq),同时选取未处理H9c2细胞作为对照组。采用edgeR软件包对转录组数据进行差异表达分析,借助STRING数据库对差异基因进行蛋白互作分析(protein-protein interaction,PPI),并对差异基因Alox5、Alox15进行基因及蛋白水平验证。CCK-8法检测细胞凋亡率,用于筛选药物最佳浓度。应用Alox5抑制剂(Zileuton)、Alox15抑制剂(PD146176)对实验进行干预,将实验分为5组:Control、DOX、DOX+Fer-1、DOX+Zileuton、DOX+PD146176。流式细胞术检测各组凋亡情况。荧光显微镜及流式细胞仪FITC通道检测ROS水平。试剂盒法检测细胞内Fe2+、MDA、GSH、SOD含量。Western blot检测Alox5、Alox15、ACSL4、Ptgs2、GPX4蛋白相对表达量。RT-qPCR检测Alox5、Alox15、ACSL4、Ptgs2、GPX4 mRNA相对表达量。ELISA检测培养上清液IL-6、TNF-α含量。结果与空白对照组相比,阿霉素损伤模型组共有3603个基因明显上调,1378个基因明显下调。选取PPI互作关系较多的基因Alox5、Alox15做为目标基因。Western blot和RT-qPCR结果验证了阿霉素处理后,H9c2细胞内Alox5、Alox15表达水平明显上调,与RNAseq结果一致。抑制剂干预结果显示,Alox5、Alox15抑制剂可降低阿霉素引起的H9c2细胞死亡,降低阿霉素引起的H9c2细胞内ROS、Fe2+、MDA、ACSL4、Ptgs2、IL-6、TNF-α的表达升高并恢复细胞内GPX4、GSH、SOD水平。结论阿霉素处理后的H9c2心肌细胞存在Alox5、Alox15过表达,Alox5、Alox15抑制剂可抑制阿霉素引起的心肌细胞铁死亡以及炎症反应。 展开更多
关键词 阿霉素心脏毒性 转录组学 铁死亡 脂质过氧化 脂质代谢 脂氧合酶
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Systemic study on anti-tumor activity of HER2 induced peptide-drug conjugate clustering in xenograft tumor models 认领 引用
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作者 Qing-Hua Chen Da-Yong Hou +21 位作者 Ni-Yuan Zhang Jia-Qi Wang Rui Zheng Xing-Jie Hu Xiu-Hai Wu Li Yi Ying-Jin Zhang Guang-Xu Zhang Yu-Juan Gao Ben-Li Song Rui Wang Jian-Xiao Liang Ming-Ze Cai Yu Wang Jia-Yuan Niu Li-Ying Wang Yang Yang Hao-Ze Li Hong-Wei An Lei Wang Yuliang Zhao Hao Wang 《Chinese Chemical Letters》 SCIE CAS CSCD 2026年第5期438-442,共5页
Target therapy represents a paradigm shift to a precise and personalized approach.Unlike the great success of antibody-drug conjugate(ADC)in clinical practice,peptide-drug conjugate(PDC)with good tissue penetration an... Target therapy represents a paradigm shift to a precise and personalized approach.Unlike the great success of antibody-drug conjugate(ADC)in clinical practice,peptide-drug conjugate(PDC)with good tissue penetration and drug loading capacity exhibits poor stability,quick blood clearance and cellular internalization that limit their translation.In this study,a feasible approach for constructing an in vivo self-assembling peptide-drug conjugate(s PDC)was proposed by rationally designing the combination of tumor-specific targeting peptide module,responsive self-assembling peptide module,and therapeutic drug.Two optimized s PDCs(s PDC1 and s PDC2)capable of specifically targeting human epidermal growth factor receptor 2(HER2)on the surface of tumors were reported.s PDCs could selectively target HER2-positive tumors and effectively kill HER2 overexpressing tumor cells.In addition,weak but significant efficacy of s PDCs was also observed in HER2-negative tumors,which was likely by-stander effect due to the release of monomethyl auristatin E(MMAE)in the tumor microenvironment.Finally,in HER2-positive xenograft mouse models,s PDC1 showed superior therapeutic efficacy over the clinical HER2-targeted therapeutic agents trastuzumab and lapatinib,and roughly equivalent therapeutic efficacy compared with RC48 even in large tumor-bearing mouse models.Therefore,s PDC1 was promising to serve as a lead compound for further clinical development for oncology therapy. 展开更多
关键词 Human epidermal growth factor receptor 2(HER2) Peptide-drug conjugate(PDC) In vivo self-assembly Monomethyl auristatin E(MMAE) Tumor-targeted therapy
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Study on the pharmacokinetics of 2-fluorodeschloroketamine and its metabolite in rats 认领 引用
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作者 Zhe Chen Ye Liu +7 位作者 Huan Gao Di Liang Zhuoyi Wang Chao Zhang Jianguo Li Zhiwen Wei Dan Zhang Keming Yun 《Forensic Sciences Research》 CSCD 2026年第1期73-80,共8页
Currently,2-fluorodeschloroketamine(2F-DCK),an analog of ketamine(KET),is considered one of the emerging new psychoactive substances(NPS).Its abuse is on the rise globally due to its structural and anesthetic similari... Currently,2-fluorodeschloroketamine(2F-DCK),an analog of ketamine(KET),is considered one of the emerging new psychoactive substances(NPS).Its abuse is on the rise globally due to its structural and anesthetic similarities to KET.The pharmacological properties of KET have been extensively studied,but reports on the pharmacology of 2F-DCK and its metabolites are scarce.In the study,we focused on the pharmacokinetics of 2F-DCK and its phase I metabolite nor-2F-DCK in rodent model.Our aim was to analyse changes in their metabolic profiles over time and to construct a predictive model based on the concentration ratio of 2F-DCK to its metabolite for estimating the last 2F-DCK administration time.Eighteen healthy Sprague-Dawley(SD)male rats were randomly divided into three groups:high-and low-dose 2F-DCK groups and a control group(n=6).Whole blood was collected from the inner canthal vein at different time intervals after oral gavage.The blood samples were extracted via liquid-liquid extraction and analysed by high-performance liquid chromatography−tandem mass spectrometry(HPLC-MS/MS)in a positive ion mode using multi-reaction monitoring.Mean blood concentration−time curves showed that 2F-DCK was undetectable at 8 h post-administration,whereas nor-2F-DCK was still detectable at 12 h(low-dose group),demonstrating that nor-2F-DCK could be used as a reliable biomarker for 2F-DCK identification.Pharmacokinetic parameters were calculated by a pharmacokinetic software DAS 3.2.8,employing a non-compartment model.The results showed the elimination half-lives of 2F-DCK are 0.20 h(low-dose group)and 1.07 h(high-dose group);while those of nor-2F-DCK were 1.51 h(low-dose group)and 5.01 h(high-dose group),respectively.The time of maximum concentration(Tmax)of 2F-DCK in low-dose group was same as that in high-dose group(0.25 h),and the Tmax of nor-2F-DCK in both groups was 1.00 h,which indicated that the Tmax was dose-independent.Significantly,the best predictive model was obtained from the relationship between the concentration ratio of 2F-DCK to nor-2F-DCK and the administration time of 2F-DCK,exhibiting considerable potential for application in clinical drug monitoring and forensic illegal drug identification. 展开更多
关键词 forensic sciences new psychoactive substances 2-fluorodeschloroketamine(2F-DCK) nor-2F-DCK pharmacokinetics administration time
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Full-profile bioanalysis of polydisperse macromolecular hydroxyethyl starch 130/0.4 in rat plasma via LC-IS-CID coupled with MRM 认领 引用
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作者 Xin Xu Huan Yang +2 位作者 Jiachong Chi Xiangjun Meng Jingkai Gu 《Chinese Chemical Letters》 SCIE CAS CSCD 2026年第4期664-669,共6页
Hydroxyethyl starch 130/0.4(HES130/0.4)is a macromolecular polysaccharide with polydispersity,which is widely used as a plasma expander.Full-profile bioanalysis of HES130/0.4 is required to characterize its plasma pha... Hydroxyethyl starch 130/0.4(HES130/0.4)is a macromolecular polysaccharide with polydispersity,which is widely used as a plasma expander.Full-profile bioanalysis of HES130/0.4 is required to characterize its plasma pharmacokinetics,yet current analytical technologies struggle with this task due to its complex structure and composition.To address this existing lacuna within the realm of analytical science,we propose a liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry(LC-ESI-MS)methodology for the full-profile bioanalysis of HES130/0.4.Amide column separation with gradient optimization eluted polydisperse HES130/0.4 as a single symmetric peak.In-source collision-induced dissociation(IS-CID)converted the numerous precursor ions of HES130/0.4 into a limited number of characteristic fragment ions,from which m/z 597.4 was selected as the"pseudo-precursor ion"for MRM quantification.The ion transition m/z 597.4→435.3 was identified as the quantitative ion pair.The method demonstrated a linear calibration curve from 40μg/mL to 4000μg/L,with accuracy and precision meeting acceptance criteria,confirming its reliability and reproducibility.Subsequently,the workflow was successfully applied to investigate the pharmacokinetics of HES130/0.4 in rat,revealing its large distribution volume and rapid elimination within 24 h.This work provides a straightforward approach for the full-profile quantification of HES130/0.4 in biological samples,overcoming the limitations of traditional methods in terms of poor specificity,low sensitivity and narrow linear range,and providing a reference for the in vivo full-profile bioanalysis of HES130/0.4 and other polysaccharides. 展开更多
关键词 HES130/0.4 Direct quantification Full-profile bioanalysis Pharmacokinetics IS-CID
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Esmolol alleviates lipopolysaccharide-induced intestinal injuries by enhancing autophagy through the AMPK/mTOR/ULK1 pathway 认领 引用
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作者 Yan-Bing Zhang Zhe-Jun Yu +3 位作者 Jun Jin Mao-Xia Liu Fu-Hai Ji Xin-Jing Yang 《World Journal of Gastroenterology》 SCIE CAS 2026年第23期121-138,共18页
BACKGROUND Beta-1 receptor blockade is well characterized for its protective effects against septic symptoms,and esmolol(ES)is a selectiveβ1-adrenoceptor antagonist.AIM To assess the effects of ES on lipopolysacchari... BACKGROUND Beta-1 receptor blockade is well characterized for its protective effects against septic symptoms,and esmolol(ES)is a selectiveβ1-adrenoceptor antagonist.AIM To assess the effects of ES on lipopolysaccharide(LPS)-induced septic intestinal damage and explore the associated mechanism by focusing on the AMPK/m-TOR/ULK1 pathway.METHODS Sepsis was induced via an intraperitoneal injection of LPS in male SD rats or LPS treatment in rat intestine epithelial cells.To assess their anti-sepsis effects,rats and cells were pretreated with ES,3-methyladenine,rapamycin(RAPA),and/or compound C,30 minutes before LPS exposure.Then,intestinal damage,intestinal fatty acid-binding protein(I-FABP)and diamine oxidase(DAO)levels in intestinal tissue,interleukin(IL)-6,IL-1,tumor necrosis factor-α(TNF-α),IL-17,and IL-10 levels,cell viability,autophagic processes,and AMPK/mTOR/ULK1-related signaling transduction were detected via a series of in vivo and in vitro assays.RESULTS LPS induced intestinal damage in a time-dependent manner and suppressed autophagy at 12 and 24 hours.Pretreatment with ES or RAPA reduced I-FABP and DAO release;improved the damage score;and increased the expression of Beclin-1,LC3-II,p-AMPK,p-ULK1 and numbers of autophagosomes,and decreased the expression of p-mTOR at 12 and 24 hours,indicating amelioration of intestinal injury and augmentation of autophagy in rats.The results of in vivo assays were consistent with those in the IEC-6 intestinal epithelial cell line.Pre-treatment with ES reduced IL-1,TNF-α,IL-17,and IL-6 release and increased IL-10 release in cells.CONCLUSION The current findings demonstrate that ES ameliorates LPS-induced septic intestinal damage by activating autophagy through modulation of the AMPK/mTOR/ULK1 pathway. 展开更多
关键词 Esmolol AMPK/mTOR/ULK1 Autophagy Sepsis Intestinal injury Lipopolysaccharide
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Dimethyl fumarate attenuates isoflurane-induced cognitive dysfunction and neurodevelopmental injury in juvenile mice via the Keap1-Nrf2 signaling pathway 认领 引用
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作者 Xingkai Zhao Xueting Zhang +3 位作者 Xiaoli Fan Yizhe Guo Shuai Li Zhenlei Zhou 《Food Science and Human Wellness》 SCIE CAS CSCD 2026年第4期1631-1648,共18页
Isoflurane is frequently employed as an inhalation anesthetic in pediatric medicine.The research found that repeated exposure to isoflurane had adverse effects on neurodevelopment.Despite the elusive nature of the und... Isoflurane is frequently employed as an inhalation anesthetic in pediatric medicine.The research found that repeated exposure to isoflurane had adverse effects on neurodevelopment.Despite the elusive nature of the underlying mechanisms,dimethyl fumarate(DMF)has been recognized as a biologically active compound with neuroprotective properties.This study examines the protective effects and underlying mechanisms of DMF both in vivo and in vitro against cognitive dysfunction in mice induced by repeated exposure to isoflurane.DMF treatment ameliorated cognitive dysfunction in mice subjected to isoflurane,alleviating neuronal and myelin injury and abnormal astrocyte death.In vitro studies demonstrated that DMF enhanced antioxidant enzyme activities,mitigated cellular oxidative stress,and improved mitochondrial function in cells exposed to isoflurane.Overall,we found that DMF alleviates cognitive impairment resulting from repeated isoflurane exposure.This effect is mediated through the hydrolytic metabolism of DMF,which enhances cellular energy production,activates the kelch-like ECH-associated protein 1(Keap1)-nuclear factor erythroid 2-related factor 2(Nrf2)pathway,reduces intracellular oxidative stress,and increases cellular antioxidant levels. 展开更多
关键词 Dimethyl fumarate Isoflurane Neurotoxic Keap1-Nrf2 Mice
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依托咪酯、美托咪酯、丙帕酯和异丙帕酯的体外代谢研究 认领 引用
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作者 杨丽 仇文璞 +3 位作者 祁观 柴一麟 龙姣 徐布一 《药物分析杂志》 CAS CSCD 北大核心 2026年第2期261-273,共13页
目的:研究依托咪酯及其结构类似物美托咪酯、丙帕酯和异丙帕酯体外人肝微粒体代谢规律。方法:在人肝微粒体孵育模型中分别添加4个目标物,在37℃下恒温孵育1 h后加入冰乙腈终止反应,离心后取上清液氮吹挥干后复溶,处理后的样品采用超高... 目的:研究依托咪酯及其结构类似物美托咪酯、丙帕酯和异丙帕酯体外人肝微粒体代谢规律。方法:在人肝微粒体孵育模型中分别添加4个目标物,在37℃下恒温孵育1 h后加入冰乙腈终止反应,离心后取上清液氮吹挥干后复溶,处理后的样品采用超高效液相色谱-高分辨质谱ESI+模式检测,以0.1%甲酸水溶液和0.1%甲酸乙腈溶液为流动相,采用Waters HSS T3色谱柱,运用IDA扫描模式对目标物原型及其代谢产物进行检测,探索代谢途径。结果:4个物质主要涉及脱烷基、脱氢、氧化、葡萄糖醛酸结合等生物转化途径。在3例毛发阳性样品中均检测到依托咪酯、美托咪酯和异丙帕酯原型,同时检出相同的脱烷基化代谢产物和羧酸形成产物。此外,还检出2个物质的特征代谢产物(依托咪酯和异丙帕酯的丢失苯乙基代谢产物M3)。结论:推荐使用依托咪酯原型及其代谢产物M3、美托咪酯原型、丙帕酯原型及其代谢产物M3、异丙帕酯原型及其代谢产物M3分别作为摄入这4个目标物的生物标志物。 展开更多
关键词 UPLC-HRMS 依托咪酯 美托咪酯 丙帕酯 异丙帕酯 肝微粒体
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恩格列净对阿霉素诱导大鼠心脏损伤模型的改善作用及其机制 认领 引用
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作者 李佳蔚 阿地力江 +1 位作者 吴莉 姜芸 《吉林大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2026年第1期105-115,共11页
目的:探讨恩格列净(EMPA)对阿霉素(DOX)诱导大鼠心脏损伤(HI)模型的改善作用,并阐明其作用机制。方法:24只6-7周龄雄性Wistar大鼠随机分为对照组(正常健康大鼠维持饲养)、HI组(建立DOX诱导的大鼠HI模型)和HI+EMPA组(在建立DOX诱导的大... 目的:探讨恩格列净(EMPA)对阿霉素(DOX)诱导大鼠心脏损伤(HI)模型的改善作用,并阐明其作用机制。方法:24只6-7周龄雄性Wistar大鼠随机分为对照组(正常健康大鼠维持饲养)、HI组(建立DOX诱导的大鼠HI模型)和HI+EMPA组(在建立DOX诱导的大鼠HI模型6周后,每日给予大鼠灌胃10 mg·kg-1EMPA,连续灌胃14 d),每组8只。采用心脏超声心动图检测各组大鼠左室收缩末内径(LVIDs)、左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS),HE染色和Masson染色观察各组大鼠心肌组织病理形态表现和心肌组织中胶原纤维沉积情况,脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)法分析各组大鼠心肌细胞凋亡情况,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测各组大鼠血清中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)水平。采用大鼠心肌细胞H9c2进行体外实验。体外建立DOX诱导的大鼠心肌细胞损伤模型(DOX组)。细胞实验分组-1分为对照组(H9c2细胞正常培养不做任何处理)、DOX组(H9c2细胞培养液中加入0.1μmol·L-1DOX处理48 h,诱导心肌细胞损伤)、DOX+EMPA组(H9c2细胞培养液中加入0.1μmol·L-1DOX和500 nmol·L-1EMPA,处理48 h)和DOX+EMPA+EX527[沉默信息调节因子相关酶1(SIRT1)抑制剂]组(H9c2细胞培养液中加入10μmol·L-1EX527预处理1 h,然后加入0.1μmol·L-1DOX和500 nmol·L-1EMPA,处理48 h)。细胞实验分组-2分为对照组(H9c2细胞正常培养不做任何处理)、DOX组(H9c2细胞培养液中加入0.1μmol·L-1DOX处理48 h,诱导心肌细胞损伤)和DOX+动力学相关蛋白1(Drp-1)抑制剂组(H9c2细胞培养液中加入75μmol·L-1Drp-1抑制剂Mdivi-1预处理2 h,然后0.1μmol·L-1DOX处理48 h)。采用Western blotting法检测各组细胞中自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3(LC3)、自噬关键分子酵母Atg6同系物BECLIN1、泛素结合蛋白P62、SIRT1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(PGC-1α)、Drp-1、线粒体裂变1蛋白(Fis-1)和线粒体裂变因子(MFF)蛋白表达水平。结果:对照组大鼠心脏心肌纤维排列整齐,间质未见明显炎症细胞浸润和胶原纤维沉积;与对照组比较,HI组大鼠心肌纤维排列紊乱,心肌间质扩大,可见炎症细胞浸润和胶原纤维沉积;与HI组比较,HI+EMPA组大鼠心肌纤维排列较为规整,间质未见明显炎症细胞浸润,可见少量胶原纤维沉积。与对照组比较,HI组大鼠心肌组织TUNEL阳性细胞数和LVIDs升高(P<0.05),LVEF和LVFS降低(P<0.05),血清中LDH和CK水平升高(P<0.05)。与HI组比较,HI+EMPA组大鼠心肌组织TUNEL阳性细胞数和LVIDs降低(P<0.05),LVEF和LVFS均升高(P<0.05),血清中LDH和CK水平降低(P<0.05)。与对照组比较,DOX组H9c2细胞中BECLIN1蛋白表达水平和LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值升高(P<0.05),P62、SIRT1和PGC-1α蛋白表达水平降低(P<0.05),Drp-1蛋白表达水平升高(P<0.05)。与DOX组比较,DOX+EMPA组H9c2细胞中BECLIN1蛋白表达水平和LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值降低(P<0.05),P62、SIRT1和PGC-1α蛋白表达水平升高(P<0.05),Drp-1蛋白表达水平降低(P<0.05)。与DOX+EMPA组比较,DOX+EMPA+EX527组H9c2细胞中BECLIN1蛋白表达水平和LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值升高(P<0.05),P62和Drp-1蛋白表达水平降低(P<0.05)。与对照组比较,DOX组H9c2细胞中Drp-1、Fis-1和MFF蛋白表达水平升高(P<0.05);与DOX组比较,DOX+Drp-1抑制剂组H9c2细胞中Fis-1和MFF蛋白表达水平降低(P<0.05)。结论:EMPA可减轻DOX诱导的大鼠心肌病变和心脏功能异常,降低心肌细胞凋亡和自噬,其机制可能与EMPA上调SIRT1和PGC-1α蛋白表达、降低Drp1蛋白表达有关。 展开更多
关键词 阿霉素 心脏毒性 恩格列净 线粒体裂变 沉默信息调节因子相关酶1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α 动力学相关蛋白1
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吲哚布芬通过抑制NF-κB/Caspase-1/GSDMD通路减轻脑缺血再灌注损伤的作用与机制研究 认领 引用
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作者 许译尹 徐丹 +4 位作者 勾雪 方伟蓉 李运曼 邵华 王永庆 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2026年第2期246-255,共10页
吲哚布芬作为新一代抗血小板药物,已在动物模型中表现出抗血栓作用,但其对脑缺血/再灌注(I/R)损伤的疗效及机制尚待阐明。本研究通过大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)模型,评估吲哚布芬预处理与后处理的神经保护作用;利用人脐静脉内... 吲哚布芬作为新一代抗血小板药物,已在动物模型中表现出抗血栓作用,但其对脑缺血/再灌注(I/R)损伤的疗效及机制尚待阐明。本研究通过大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)模型,评估吲哚布芬预处理与后处理的神经保护作用;利用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)氧-糖剥夺/复氧(OGD/R)模型探究其体外保护机制,并初步探讨吲哚布芬与NF-κB/Caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡通路的关系。药效学实验表明,吲哚布芬可显著降低MCAO/R大鼠血栓素A2(TXA2)代谢产物TXB2水平、缩小脑梗死体积、减轻脑水肿及神经功能缺损,同时抑制HUVECs焦亡。机制研究表明,其作用可能与通过调控NF-κB/Caspase-1/GSDMD通路抑制细胞焦亡相关。吲哚布芬通过下调NF-κB/Caspase-1/GSDMD通路抑制细胞焦亡,从而对脑I/R损伤发挥保护和治疗作用。 展开更多
关键词 吲哚布芬 缺血/再灌注损伤 细胞焦亡 NF-κB/Caspase-1/GSDMD通路 人脐静脉内皮细胞
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富马酸奥赛利定通过TLR4/NF-κB通路改善老年大鼠术后认知功能障碍的作用及机制 认领 引用
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作者 谢栋 耿晓颖 +2 位作者 朱屿珊 李正翔 袁恒杰 《中国药房》 CAS 北大核心 2026年第11期1434-1439,共6页
目的基于Toll样受体4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)通路探究富马酸奥赛利定(TRV130)改善老年大鼠术后认知功能障碍(POCD)的作用及机制。方法将大鼠随机分为对照组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、TRV130组(2.8 mg/kg)、TLR4/NF-κB通路抑制... 目的基于Toll样受体4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)通路探究富马酸奥赛利定(TRV130)改善老年大鼠术后认知功能障碍(POCD)的作用及机制。方法将大鼠随机分为对照组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、TRV130组(2.8 mg/kg)、TLR4/NF-κB通路抑制剂(TAK-242)组(3 mg/kg)、β-抑制蛋白抑制剂(Barbadin)组(3 mg/kg)和传统阿片类药物(吗啡)组(2.8 mg/kg),每组15只。除对照组外,其余各组均构建POCD模型。从术后第1天起,尾静脉注射给药/生理盐水,每天1次,连续3 d。末次给药后,观察海马组织病理损伤情况;检测大鼠认知功能,血清中炎症因子水平,海马神经元凋亡率,海马组织中离子钙结合适配器分子1(Iba-1)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和TLR4/NF-κB通路相关mRNA及其蛋白表达。结果模型组大鼠海马CA1区神经元排列紊乱、稀疏,数量减少,核固缩碎裂伴炎症细胞浸润。与对照组比较,模型组大鼠逃避潜伏期,肿瘤坏死因子α、白细胞介素6(IL-6)、IL-1β水平,海马神经元凋亡率,海马组织中Iba-1、GFAP平均荧光强度和TLR4、NF-κB p65 mRNA表达水平及其蛋白表达/磷酸化水平均显著延长/升高(P<0.05);目标象限停留时间、穿越平台次数均显著缩短/减少(P<0.05)。与模型组比较,TRV130组、TAK-242组、Barbadin组大鼠认知功能、病理学、炎症及凋亡相关指标均显著改善(P<0.05);TRV130组、TAK-242组大鼠TLR4、NF-κB p65 mRNA表达水平及其蛋白表达/磷酸化水平均显著降低(P<0.05)。结论TRV130可能通过抑制TLR4/NF-κB通路,减轻术后中枢神经炎症反应,进而改善老年大鼠POCD。 展开更多
关键词 富马酸奥赛利定 老年大鼠 术后认知功能障碍 TLR4/NF-κB通路 神经炎症
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复方谷氨酰胺肠溶胶囊对Beagle犬化疗性肠炎模型的影响 认领 引用
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作者 陈琼芳 彭冬冬 +4 位作者 刘学武 唐海亮 杨柳 彭熙琳 王小青 《药物评价研究》 CAS 北大核心 2026年第3期796-804,共9页
目的评价复方谷氨酰胺肠溶胶囊(CGEC)对Beagle犬化疗性肠炎模型的影响。方法Beagle犬随机分为对照组、模型组、美沙拉嗪肠溶片(MECT,阳性药,每只500 mg)组和CGEC低、中、高剂量(48、96、192 mg·kg-1)组,各组Beagle犬ig给予相应... 目的评价复方谷氨酰胺肠溶胶囊(CGEC)对Beagle犬化疗性肠炎模型的影响。方法Beagle犬随机分为对照组、模型组、美沙拉嗪肠溶片(MECT,阳性药,每只500 mg)组和CGEC低、中、高剂量(48、96、192 mg·kg-1)组,各组Beagle犬ig给予相应剂量药物,对照组和模型组分别给予与高剂量组同等剂量的肠溶明胶空心胶囊,每天1次,连续7 d。除对照组外,其余各组Beagle犬均于给药第3天开始连续5 d ip 8 mg·kg-15-氟尿嘧啶(5-FU)诱导肠炎模型,对照组给予等体积的0.9%氯化钠注射液。每天观察各组Beagle犬的一般状况表现;于给药后第7天称质量,观察动物摄食量;苏木精-伊红(HE)染色观察回肠组织结构的病理变化,采用BX43+MD50数码医学图像分析系统测定回肠绒毛高度及隐窝深度;试剂盒法检测回肠组织白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平;免疫组化检测回肠组织中增殖细胞核抗原(PCNA)和G蛋白偶联受体5(Lgr5)表达;体外培养人骨髓间充质干细胞(HMSC)至第3代,诱导分化为肠道干细胞,分为对照组、模型组、CGEC(10、20、40 mg·mL-1)组、CGEC(20 mg·mL-1)+FH535[Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)抑制剂,50μmol·L-1]组,除对照组外,其余各组均在给药同时添加3μg·mL-15-FU造模;48 h后通过Western blotting实验检测Lgr5、β-catenin、Wnt1、糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)的蛋白表达。结果模型组动物造模第1~3天呕吐大量未消化的食糜或黄色黏稠液体,摄食量减少,自主活动减少,粪便呈水样便,造模第4天粪便呈脓血水样便;CGEC中、高剂量组动物自主活动减少,摄食量减少,呕吐少量未消化的食糜。模型组回肠黏膜上皮变性、坏死,黏膜层充血,肠腺上皮细胞变性、坏死,CGEC各组可明显缓解上述症状。与模型组比较,CGEC各剂量组动物体质量显著增加,摄食量显著增加(P<0.01),结肠组织IL-1β、TNF-α含量均显著降低(P<0.01);中、高剂量组隐窝深度与绒毛高度的比值显著增加(P<0.01);免疫组化结果显示,CGEC低、中、高剂量能够显著增加回肠组织中PCNA的表达(P<0.01),中、高剂量能够显著增加回肠组织中Lrg5的表达(P<0.05、0.01);细胞实验结果显示,与模型组比较,CGEC 20、40 mg·mL-1均能够增加Lgr5、β-catenin、Wnt1和GSK3β的蛋白表达(P<0.05、0.01);当联用Wnt/β-catenin抑制剂时,能够显著削弱CGEC(20 mg·mL-1)对Lgr5、β-catenin、Wnt1和GSK3β的促进作用(P<0.05、0.01)。结论CGEC对化疗性肠炎具有显著治疗作用,且Wnt/β-catenin信号通路介导了其对肠黏膜的保护作用。 展开更多
关键词 复方谷氨酰胺肠溶胶囊 化疗性肠炎 Beagle犬 5-氟尿嘧啶 Wnt/β-catenin信号通路
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盐酸阿比朵尔抗EV71作用评价及初步机制研究 认领 引用
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作者 陈至里 沙聪威 +7 位作者 张少俊 林淑健 杨彤 周莹 刘劼 黄雨诗 彭拓华 蒲俏虹 《广东药科大学学报》 CAS 2026年第1期16-22,共7页
目的观察盐酸阿比朵尔(arbidol,ARB)抗肠道病毒71型(enterovirus 71,EV71)的作用和抗炎作用,并探讨其作用机制。方法将人横纹肌肉瘤细胞(rhabdomyosarcoma cells,RD)分为病毒对照组(EV71)、空白对照组、利巴韦林组、ARB组(625、312.5、1... 目的观察盐酸阿比朵尔(arbidol,ARB)抗肠道病毒71型(enterovirus 71,EV71)的作用和抗炎作用,并探讨其作用机制。方法将人横纹肌肉瘤细胞(rhabdomyosarcoma cells,RD)分为病毒对照组(EV71)、空白对照组、利巴韦林组、ARB组(625、312.5、156.25、78.13、39.06、19.53、9.77、4.88μmol/L)。ARB分别按照感染前加药、感染后加药、病毒与药物同时加入3种加药方式进行加药,采用细胞病变法和MTT法测定ARB对RD细胞的半数细胞毒性浓度(50%cytotoxic concentration,CC50)及3种加药方式下ARB抗EV71的作用,计算选择指数(selection index,SI);通过荧光定量PCR法检测ARB对EV71的VP1基因表达的抑制作用,并结合ELISA检测RD细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α含量变化;通过小鼠耳肿胀模型评估ARB的抗炎作用,并结合ELISA检测小鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α的含量变化。结果MTT结果显示,ARB对RD细胞的CC50为413.55μmol/L;3种不同加药方式下加药组的SI指数分别为97.54、173.76、375.95,且加药组EV71 VP1基因的相对表达量明显低于EV71对照组(P<0.05);ARB高、中、低剂量组作用下的RD细胞中促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达量与EV71对照组相比均有明显降低;ARB高、低剂量组小鼠耳肿胀度均低于模型对照组(P<0.05);ARB高、低剂量组小鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β含量均低于模型对照组(P<0.05)。结论ARB具有明显的抗EV71感染及抗炎症反应作用,其机制可能是通过抑制EV71VP1基因及促炎细胞因子IL⁃1β、TNF-α、IL⁃6的表达来实现。 展开更多
关键词 盐酸阿比朵尔 肠道病毒71型 抗病毒活性 体外实验 小鼠炎症实验
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线粒体HIGD1A表达受抑加重多柔比星引起的H9c2心肌细胞焦亡 认领 引用
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作者 贺忠梅 杨靖宇 +3 位作者 钟祺 裴旭婷 高丽娟 曹济民 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2026年第1期80-87,共8页
目的:探讨缺氧诱导的基因结构域家族成员1A(hypoxia-induced gene domain family member 1A,HIGD1A)在多柔比星(doxorubicin,DOX)诱导的大鼠H9c2心肌细胞焦亡中的作用及机制。方法:以大鼠H9c2心肌细胞为研究对象,实验分为以下7组:对照组... 目的:探讨缺氧诱导的基因结构域家族成员1A(hypoxia-induced gene domain family member 1A,HIGD1A)在多柔比星(doxorubicin,DOX)诱导的大鼠H9c2心肌细胞焦亡中的作用及机制。方法:以大鼠H9c2心肌细胞为研究对象,实验分为以下7组:对照组、DOX组、沉默对照(siNC)组、沉默Higd1a(siHigd1a)组、siNC+DOX组、siHigd1a+DOX组和siHigd1a+DOX+MCC950[核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)抑制剂]组。DOX(5μmol/L)处理24 h构建大鼠H9c2心肌细胞损伤模型,利用siRNA沉默Higd1a基因。采用DHE染色检测各组细胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量;TMRE染色法评估线粒体功能;Western blot法检测各组细胞焦亡相关蛋白的表达量;利用乳酸脱氢酶试剂盒检测心肌细胞的损伤情况。结果:与对照组相比,DOX处理使H9c2心肌细胞活力显著下降(P<0.01),HIGD1A的mRNA和蛋白表达量均显著降低(P<0.05)。与siNC+DOX组相比,沉默Higd1a后加重DOX诱导的ROS生成与线粒体膜电位下降(P<0.01),并且增加NLRP3、焦孔蛋白D剪切片段(gasdermin D cleaved fragment,GSDMD CL)、cleaved caspase-1、白细胞介素18(interleukin-18,IL-18)表达量(P<0.01),促进心肌细胞损伤标志物乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放(P<0.01)。进一步加入NLRP3抑制剂MCC950可部分逆转沉默Higd1a导致的心肌细胞焦亡增加(P<0.05)。结论:DOX处理可下调大鼠H9c2心肌细胞HIGD1A表达,沉默Higd1a基因通过促进线粒体功能障碍及心肌细胞焦亡参与DOX导致的心肌细胞损伤,其机制与抑制ROS/NLRP3信号途径介导的心肌细胞焦亡有关。 展开更多
关键词 缺氧诱导的基因结构域家族成员1A 多柔比星 心肌细胞 细胞焦亡
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索拉非尼通过VEGF、NF-κB通路对大鼠肝纤维化的改善作用及机制 认领 引用
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作者 文维农 安祯祥 +3 位作者 何远利 吴闵 苏强 何松 《科学技术与工程》 EI 北大核心 2026年第18期7621-7629,共9页
探讨索拉非尼对肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)大鼠的改善作用与机制。将26只大鼠随机分为对照组、模型组、水飞蓟宾组、索拉非尼组。用四氯化碳对除对照组之外的大鼠进行造模。造模成功后与相应药物灌胃治疗。检测大鼠血清中丙氨酸转氨... 探讨索拉非尼对肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)大鼠的改善作用与机制。将26只大鼠随机分为对照组、模型组、水飞蓟宾组、索拉非尼组。用四氯化碳对除对照组之外的大鼠进行造模。造模成功后与相应药物灌胃治疗。检测大鼠血清中丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、羟脯氨酸(hydroxyproline,HYP)、层黏蛋白(laminin,LN)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-collagen,ColⅣ)、Ⅲ型前胶原肽(procollagen typeⅢ,PCⅢ)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)、IL-1β、IL-6水平,观察肝组织形态以及肝纤维化程度。免疫组化检测肝组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle action,α-SMA)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表达。Western blot法检测肝组织中核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路相关蛋白的表达。与模型组相比较,水飞蓟宾组与索拉非尼组在血清ALT、AST、HYP、TNF-α、IL-17、IL-1β、IL-6、PCⅢ、LN、HA、ColⅣ表达水平均有明显下降(P<0.05或P<0.01),肝组织中TNF-α、α-SMA、缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)、VEGF蛋白表达水平与NF-κB p65蛋白的磷酸化水平均有明显降低(P<0.05或P<0.01),IκBα蛋白表达水平明显上升(P<0.05或P<0.01)。免疫组化发现给药组相对模型组TGF-β1、α-SMA表达具有显著下降(P<0.05或P<0.01)。索拉非尼可能通过抑制TNF-α/NF-κb通路与HIF-1α/VEGF通路的激活减轻肝脏炎症,在一定程度上减轻肝纤维化程度,改善肝功能。 展开更多
关键词 索拉非尼 肝纤维化 TNF-α/NF-κB通路 HIF-1α/VEGF通路
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